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Un tanto más allá de la vacuna

Impreparación científica generalizada en combatir infecciones

Tan mal parada encontró el SARS-Cov-2 a la comunidad científica y a la comprensión moderna de lo que en realidad es una enfermedad, que no sorprenden las declaraciones de Ken Frasier (CEO de Roche), 16 de julio 2020, en cuanto a la vacuna, considerada la salvación por la mayoría, en dos aspectos.

El primer aspecto es loable, en cuanto describe honestamente el proceso que se requiere para desarrollar una vacuna (que no es corto) y lo temerario que resulta la carrera desatada por políticos y burócratas para deasrrollar una vacuna par el SARS-CoV-2. Lo anterior debido a que el proceso, si bien a ojos de mucos es altamente científico, en esencia resulta ser empírico. Para las vacunas de mayor protección duradera, el meollo es hallar la dosis (prueba y error=4 años) del patógeno atenuado que no desate un desastre inmunológico en el individuo e induzca la protección. Se comprende esto al conocer que las vacunas de mayor eficacia, son con virus completo inactivado. Lo demás, con vectores virales o candidatos genéticos, son un juego de azar (nunca antes incorporadas a una vacuna humana) y los resultados desconocidos. A lo que se juega es que la apuesta a los últimos (mayoría de los intentos) resulte a favor por un golpe de suerte, omitiendo todos los protocolos de seguridad. Son palabras que en realidad mueven los cimientos.

El segundo es de cuestionar, cuando afirma que mientras no salga esa vacuna que en realidad proteja, la única protección consiste en: “Es fundamental que la gente comprenda que, mientras esperamos la vacuna, la protección inmediata contra la propagación de este virus es una buena higiene, máscaras, distancia social, etc.”. Información recavada de Harvard Business School, Barron’s, BioPharma Dive. A 9 meses de sendas declaraciones, ya sabemos que la tendencia fue la de escoger los vectores virales y la inducción de inmunidad sistémica. La posibilidad de inducir inmunidad de mucosas quedó totalmente relegada. Tan grave ha sido la omisión que las compañías farmacéuticas y autoridades de salud, recomiendan continuar con medidas de aislamiento y el uso de mascarilla luego de haber haber recibido la primera y la segunda dosis de la vacuna.

Las últimas afirmaciones, desnuda el desconocimiento generalizado, y aún a ese nivel, de cómo funciona la inmunología y cómo responde un humano a un ataque viral. O es decir, existe un desconocimiento salvaje de lo que es la inmunidad de mucosas. En nuestra entrega Prepararse para la Pandemia es fácil comprender los aspectos que regulan la defensa que oponemos en las mucosas a retos infecciosos y la amplia cobertura que ofrece, por lo que referimos a esa información para que se comprenda mejor cómo es posible atajar las infecciones a ese nivel y que el uso irracional y prolongado de mascarillas es inviable y hasta causante del síndrome de boca de mascarilla, debido a la respiración inconsciente por la boca, que la mascarilla ocasiona (Purushothaman, Priyangha, & Vaidhyswaran 2020). Muy interesante resulta al respeto las simulaciones matemáticas de las diferentes modalidades de transmisión, la de gotas gruesas, el contaco directo y por vía aérea (aerosol), que demuestran que al aire libre, el riesgo de contaminación es prácticamente nulo (escasez de contagios comprobados) y que solamente cuentan los ambientes cerrados (ambiente de aire mixto), donde no existe recambio adecuado de aire. Como la transmisión aérea ha sido reconocida por mucho, como la predominante, la mascarilla es útil en prevenir la contaminación proveniente de flujos violentos emanados de sujetos con la enfermedad (partículas cargadas con un mínimo de 10 viriones) en el ambiente cerrado o directamente de jets de ductos de ventilación con aire contaminado, pero que no es eficaz en prevenir la contaminación aérea, en un tal ambiente. En esos casos, la mejor prevención consiste en, asegurar sistemas de ventilación de un alto recambio de aire fresco y que remuevan rápidamente las partículas contaminantes del ambiente o induzcan su rápida caída al suelo, o simplemente aereación abundante, abriendo ventanas. La distancia entre personas no cuenta en esos ambientes y el índice de contaminación está relacionado directamente al tiempo de permanencia de una persona en un ambiente cerrado, el cual carezca de ventilación apropiada (Bazant & Bush 2021).

Información más actualizada

Los primeros resultados tan celebrados de poblaciones vacunadas de manera suficientemente masiva, como en Israel, muestran que la protección de la vacunas de vectores virales de primera generación, son eficaces en mitigar la enfermedad establecida, pero que no otorga protección en cuanto a la transmisión de la enfermedad. Por cuanto, los vacunados pueden transmitirle el virus a individuos no vacunados y los vacunados, además quedan propensos a reinfectarse. Si bien la posibilidad de bajar el grado de severidad de la enfermedad y de disminuir muertes es considerado un gran logro por la mayoría, y suena atractivo, problemas de logista de suministro de estas vacunas a nivel global es un problema grave, y este beneficio potencial en la vida real, no es extensivo a los paises que carecen de facilidad para su manufactura o no tienen suficiente poder internacional para demandar el abastecimiento requerido. Llama la atención, de que en Costa Rica estemos experimentando records de infecciones diarias mayores a las del 2020, a pesar de la vacuna. El desconocimiento de cuán duradera es la protección que la inmunidad adaptiva de una vacuna otorga, impele a multitudes a vivir bajo falsa seguridad. Hasta que no se conozca cuán duradera es la protección a mediano plazo más en términos de la reducción de riesgo absoluto en vez que en la reducción de riesgo relativo (empleado este por los fabricantes de vacunas)(Olliaro, Torreele and Vaillant 2021), o cuántas dosis (tercera, cuarta, anual) Entrevista CDC-CNN van a aducir los fabricantes que se necesitan para obtener una protección esterilizante, no será posible celebrar el supuesto logro. Es bien conocido que la inmunidad humoral hacia los virus, se desvanece con el tiempo. Lo anterior, sin considerar la posibilidad de las variantes del virus y como estas pueden capear a las vacunas(Seneff & Nigh 2021).

Aspecto sombrío respecto a mutaciones

Un modelo de homologación de la púa SARS.CoV-2 según el SWISS-MODEL y según la secuenciación QHD43416.1 y la plantilla de configuración pre-fusión del trímero de la púa pdbd 6VXX, muestra un mosaico de mutaciones y posibilidades de infeccón de humano a humano o humano a otros animales. Alineadas estas instancias según Clustal Omega, es posible compilar la siguiente figura:

 

Compilación de las mutaciones de la púa de SARS-CoV-2 que ocurren en humanos y animales. Esferas Rojas: variante del Reino Unido (UK). Esferas azules; variante de Áfiica del Sur (ZA). Esferas Magenta, combinación UK/ZA, Esferas Amarillas; mutaciones de humanos a animales. NTD: Dominio Amino-terminal. RBD:
Las mutaciones compiladas, se agrupan en cuatro clases:
  1. Mutaciones RBD, de importancia por cuanto pueden causar escape a inmunidad y ventaja de aptitud del virus. Al mismo tiempo como se pudo constatar de la mutación N501Y7T, impotantes para la transmisión entre especies.
  2. Las mutaciones (NTD), en particular la porción más expuesta en la superficie del virión, es otro punto candente de mutación. Existe evidencia de selección de inmunidad y evidencia preliminar que cambios en dell-H69/delV70 aumentan el estado de aptitud del virus.
  3. Variaciones cerca del FCS pueden aumenta la transmisibilidad entre especies mediante la partición en la junta S1/S2 y S2’. A determinar, si cambios en P681H son importantes para la transmisibilidad entre especies.
  4. Otras mutaciones pueden hallarse en  D614G y Q613R que se obsevan en leones. Mutaciones que ocurren en la región metaestable de la púa, puede afectar el repliegue del manojo de la espiral 6 y aumentar la eficiencia de infectividad del virus. Otra charca de mutación en una región metaestable, coenvuelve la transición de prefusión y de la posfusión en la base del modelo estructural, las cuales exhiben poder hacia los anticuerpos de la clase I de fusión viral(Garry 2021).

Estos modelos parecen ser una premonición no muy favorable respecto de la transmisibilidad del virus entre humanos e interespecie, difícilmente contenibles con las medidas adoptadas y enfocadas a la generación solamente de anticuerpos neutralizantes y dejando en el olvido a la inmunidad de mucosas. Es muy probable que un enfoque de tal naturaleza, está destinado al fracaso en cuanto a inducir inmunidad de rebaño en un plazo conveniente para la sociedad y para el retorno a una situación de normalidad que necesita la economía global.

Importancia de la inmunidad de mucosas y la cavidad oral

Otro factor que puede incidir sobre la protección que resultará a la postre, es el desconocimiento que existe sobre la importancia relativa de los focos de entrada del virus en el aparato respiratorio alto. Muchos piensan que cerrándole la entrada al virus en la mucosa nasofaríngea, el riesgo queda eliminado. No obstante sin duda de ser la mucosa nasofaríngea un portal mayor en el establecimiento de la enfermedad, desatender la complejidad de la cavidad oral y en los múltiples microambientes que alberga, es una omisión grave. Esta región anatómica está mal comprendida en la práctica médica y gracias a estudios recientes en pacientes infectados por SARS-CoV-2, ha sido posible conocer lo importante que es extender la protección a la mucosa orofaríngea, para cerrar todas posibilidades de entrada. Respecto de la importancia de entrada del virus por la boca, basta dar una mirada a la figura y ver los microambientes que han sido confirmados que son infectados por el virus, para encajar una gran sorpresa. Además de dichas puertas de entrada, la saliva queda infectada mientras no se resuelva la enfermedad (Byrd, Huang, Perez, Kato, Mikami, Okuda, Gilmore, Conde, Gasmi, Stein, Beach, Pelayo, Maldonado-Ortiz, LaFont, Padilla, Murrah, Maile, Lovell, Wallet, Bowman, Meinig, Wolfgang, Choudhury, Novotny, Aevermann, Scheuermann, Cannon, Anderson, Marchesan, Bush, Freire, Kimple, Herr, Rabin, Grazioli, French, Pranzatelli, Chiorini, Kleiner, Pittaluga, Hewitt, Burbelo, Chertow, , , Frank, Lee, Boucher, Teichmann, & Warner 2020), (Huang, Perez, Kato, & others 2021), (Amorim dos Santos, Normando, Carvalho da Silva, & others 2020), (Gaffen & Moutsopoulos 2020).

Tomado de (Byrd et al. 2020)

Es imperativo tomar medidas adecuadas en la cavidad oral, para proteger debidamente a un individuo de SARS-CoV-2 conjuntamente a la protección de la mucosa nasofaríngea. La comparación reciente de la respuesta inmunológica entre individuos que cursan con la enfermedad de forma asintomática y los pacientes mediano/graves,  ilustran cómo una inmunidad de mucosas más robusta de los primeros los protege, expresado con un perfil TH17 y producción generosa de IgA y de la cual los segundos carecen (Stephenson, Reynolds, Botting, & others 2021). El perfil TH17, adiciona a la respuesta de estos individuos para el manejo de la infección, un componente de tolerancia,  con la participación de una inflamación en justa medida, que ayuda a la erradicación del patógeno, pero sin incurrir en daño tisular (Chan, Fong, Poh, Carissimo, Yeo, Amrun, Goh, Lim, Xu, Chee, Torres-Ruesta, Lee, Tay, Chang, Lee, Wang, Tan, Kalimuddin, Young, Leo, Wang, Lee, & Rötzschke 2021)

 

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Otros datos recientes de interés que han esclarecido la importancia de la mucosas en la inmunidad y en proprocionar protección eficaz, es la diferencia que existe entre la mucosa respiratoria baja y la gastrointestinal. Ha sido establecido que la infección por SARS-CoV-2 se extiende en un 50% de los casos al aparto gastrointetinal. No obstante en la abrumadora mayoría de estos, la enfermedad es muy leve que remite en poco tiempo. La diferencia parece estar, en la estructuración linfoide de la gastrointetinal, la cual ha evolucionado a un grado de estrucuración avanzado y el binomio de células M, presentadoras de antígenos, localizadas estas justamente sobre las placas de Peyer, constituye el brazo adaptativo de la inmunidad de mucosas. Mientras que la mucosa respiratoria baja, carece de estructuras linfoides y para montar una respuesta válida, debe de desarrollarlas secundariamente. Es decir, son estructuras inducidas; de hecho se les denomina como, iBALT (tejido linfoide bronquial inducido). Todo este aparato pre-existente en la mucosa gastrointetinal hace una diferencia, además que la microbiota grastrointestinal menos variada en la cavidad oral, pero muchísimo más abundante, ha sido reconocida como factor importante en cuanto a montar respuestas inmunes tópicas. Finalmente la respuesta inmune es diferente, como es posible denotar de la siguiente figura, nótese la secreción de la interleucina IL-23 de carácter modulatorio hacia la infalmación. Lo grave que puede ser la enfermedad en el aparto respiratorio es de todos, bien conocido (Pearson, Jeffery, Consortium, & others 2021). No obstante la presencia de células Micofold-simil (M) en el epitelio tonsilar, orientan al desarrollo de medidas de protección orofaríngea con incitación a activar el brazo adaptativo de la inmunidad en ese ámbito y la memoria específica del reto de turno, además de la protección de amplio espectro de la inmunidad secretora, hacia un 1000000 de antígenos. Sería inducir, algo similar a lo que ha saltado a relucir, en la mucosa gastrointetinal.

En la siguiente ilustración, se muestran los componentes del aparato inmunitario de las mucosas

Tomado de The mucosal immune system in the oral cavity—an orchestra of T cell diversity (Wu, Zhang, Tu, Chen, & Chen 2014)

Figure 1: Estructuras y células inmunitarias del sistema orofaríngeo. El sistema inmunitario orofaríngeo es similar al de otras mucosas y tiene compartimientos muy parecidos a estos, pero los elementos celulares mantienen sus características propias. Consiste del epitelio estratificado escuamoso, lámina propia (LP) y estructuras linfoides asociadas a mucosas (MALTs). Las células dendríticas (DCs), células de Langerhans (LCs) y los linfocitos intraepiteliales (IELs) residen en el estrato epitelial. Las DCs en la LP proyectan sus dendritas hacia el epitelio para captar antígenos y migran luego hacia el tejido linfoide secundario y los ganglios linfáticos. Las MALTs en la cavidad orofaríngea están localizadas en las amígdalas y consisten en tejido linfoide organizado. Las células Micofold-simil (M) en el epitelio tonsilar, fungen también como portadoras de antígenos a las células presentadoras de antígeno (APCs).

Este aparato en colaboración con el sistema inmunitario innato, tiene la capacidad de montar sea la defensa inmediata que caracteriza al sistema innato, como también una respuesta adaptativa más tardía con generación de inmunoglobulina IgA y fuerte y variada respuesta celular de linfocitos T citada en Prepararse para la Pandemia. Todo el conjunto inmunitario, sea innato que adaptativo, está dotado de memoria. Conocido un reto, la respuesta al siguiente es más vigorosa. No solamente, esta inmunidad se caracteriza por ser de amplio espectro y de propiciar protección contra otros patógenos, aún si antes no han retado al sujeto propiamente, lo que le confiere la particularidad de ser una protección cruzada; o es decir de amplio espectro. Crecientemente existe consenso, de la no separación entre el aparato inmune innato y el adaptativo. La defensa tan eficaz del aparto gastrointestinal y su existoso mutualismo con la microbiota, parece confirmar dicha enfoque. Finalmente, conocida la alta prevalencia de afección gastrointetinal en la enfermedad por SARS-CoV-2 y conocida la importancia de la microbiota en la respuesta inmunitaria, peor tratmiento no puede haber para estos pacientes, que recetarles antibióticos.

Las nuevas perspectivas inadvertidas

Las perspectivas están expuestas en el documento referido. Aquí ampliamos lo atinente a la protección que la composición de Periactil y Precondition ofrece, en cuanto a efecto antibacteriano y virucida, además de los mecanismos propios ya expuestos en el documento citado. Mediante la incorporación de carragenina iota a ambos productos, se les amplía el mecanismo de acción ―basado primordialmente  en control de pH, control redox y bioenergética― a un giro virucida coadyuvante que mejora y potencia su mecanismo de acción. Además que la composición glicobiológica de las formulaciones, modulan y refuerzan la respuesta inmunitaria adaptativa al estar la interacción entre el antígeno y las respuesta inmunitaria, basada sobre un discurso regulado por glicanos complejos (Reily, Stewart, Renfrow, & others 2019).

Neumactil, igual que las vacuna de vectores virales, baja la severidad y la mortalidad de la enfermedad, pero  la adopción de la protección nasofaríngea y bucal conjuntamente con la sistémica del primero, resulta en un método superior a todo lo existente. No solamente, el Neumactil resuelve las secuelas de la enfermedad, lo cual suma valor a los métodos propuestos.

Con el uso de estos productos, es posible recuperar a los pacientes, sin el uso de antibióticos; hecho insólito cuando se recurre a los métodos establecidos y recomendados oficialmente.

Referencias

Amorim dos Santos, J., Normando, A. G. C., Carvalho da Silva, R. L., & others. (2020). Oral manifestations in patients with covid-19: A Living Systematic Review. J. Dent. Res. 100(2), 141—154.

Bazant, M. Z., & Bush, J. W. M. (2021). A guideline to limit indoor airborne transmission of covid-19. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 118(17), e2018995118.

Byrd, K. M., Huang, N., Perez, P., Kato, T., Mikami, Y., & Okuda, K., et al. (2020). Integrated Single-Cell Atlases Reveal an Oral SARS-CoV-2 Infection and Transmission Axis. medRxiv, 2020.10.26.20219089.

(Chan, Fong, Poh, Carissimo, Yeo, Amrun, Goh, Lim, Xu, Chee, Torres-Ruesta, Lee, Tay, Chang, Lee, Wang, Tan, Kalimuddin, Young, Leo, Wang, Lee, & Rötzschke 2021)

Gaffen, S. L., & Moutsopoulos, N. M. (2020). Regulation of host-microbe interactions at oral mucosal barriers by type 17 immunity. Sci. Immunol. 5(43), eaau4594.

Garry, R. F. (2021). Mutations arising in sars-cov-2 spike on sustained human-to-human transmission and human-to-animal passage – sars-cov-2 coronavirus – virological urlhttps://virological.org/t/mutations-arising-in-sars-cov-2-spike-on-sustained-human-to-human-transmission-and-human-to-animal-passage/5781430 Tulane Avenue, New Orleans, Louisiana 70112 USA; E-Mail: rfgarry@tulane.edu: Department of Microbiology and Immunology, Tulane University Medical Center.

Huang, N., Perez, P., Kato, T., & others. (2021). Sars-cov-2 infection of the oral cavity and saliva. Nat. Med. 1—12.

Olliaro, P., Torreele, E., & Vaillant, M. (2021). Covid-19 vaccine efficacy and effectiveness  —the elephant (not) in the room. Lancet Microbe,

Pearson, C. F., Jeffery, R., Consortium, T. O.-C. C.-1. L., & others. (2021). Mucosal immune responses in covid19 – a living review. Oxf. Open Immunol. 2(1).

Purushothaman, P. K., Priyangha, E., & Vaidhyswaran, R. (2020). Effects of Prolonged Use of Facemask on Healthcare Workers in Tertiary Care Hospital During COVID-19 Pandemic. Indian Journal of Otolaryngology and Head & Neck Surgery, 1.

Seneff, S., & Nigh, G. (2021). Worse than the disease? reviewing some possible unintended consequences of the mrna vaccines against covid-19. Vaccine Theory Prac. &. Res. 2(1),   402–443.

Stephenson, E., Reynolds, G., Botting, R. A., & others. (2021). Single-cell multi-omics analysis of the immune response in covid-19 – nature medicine. Nat. Med. 27, 904—916

Reily, C., Stewart, T. J., Renfrow, M. B., & others. (2019). Glycosylation in health and disease. Nat. Rev. Nephrol. 15, 346—366.

Wu, R.-Q., Zhang, D.-F., Tu, E., Chen, Q.-M., & Chen, W. (2014). The mucosal immune system in the oral cavity—an orchestra of T cell diversity. International Journal of Oral Science, 6(3), 125—132.