Menú Cerrar

Formulación basada en evidencia demuestra que alivia exquisitamente el dolor y la inflamación cuando se aplica tópicamente.

 @ADMINISTRACIÓN  SIN CATEGORÍA

Introducción


Las observaciones realizadas sobre la capacidad analgésica de Polyactil en lesiones deportivas en futbolistas profesionales, llevaron al desarrollo de Bioactil, la formulación líder para el alivio tópico del dolor y la inflamación.

Durante un estudio realizado en un equipo de fútbol profesional de Costa Rica hace una década, los atletas informaron un intenso alivio del dolor y la inflamación cuando se aplicó Polyactil a la lesión y luego se enfrió la lesión con hielo aplicado en el área afectada durante unos 10 minutos. Este alivio del dolor no se entendió bien en ese momento. Sin embargo, estaba claro que Poñyactil podía resolver estas lesiones cerradas más rápidamente que los métodos conocidos adoptados durante muchas décadas y para el grupo de intervención del estudio tratado con Polyactil, además de la resolución de la lesión sin secuelas fibróticas en el examen ecográfico.

Uno de los grupos de control positivo se trató con inhibidores de ciclooxigenasa-2 o COX-2. Este grupo no tuvo el mismo resultado favorable que el grupo Polyactil.

Desde entonces, la fase de resolución de la inflamación se ha descubierto y estudiado ampliamente y ha quedado claro que para que los tejidos dañados produzcan lipoxinas y resolvinas, que promueven proactivamente la resolución de la inflamación y posiblemente la curación regenerativa, la enzima inducible COX-2 es esencial. La resolución es un proceso local en el sitio de la lesión que ocurre a través de la biosíntesis secuencial transcelular que genera mediadores lipídicos autocrinos y paracrinos a partir del ácido araquidónico liberado por la acción de las lipoxigenasas en la membrana plasmática y posteriormente metabolizado por las isoformas de la COX. Aguas abajo en la secuencia, cambia estratégicamente en algún momento a la generación de lipoxinas a partir del ácido araquidónico y resolvinas a partir de ácidos grasos poliinsaturados esenciales, en lugar de prostaglandizaciones y leucotrienos como en la fase inflamatoria anterior. 1) . Aunque los inhibidores de COX-2 todavía se utilizan en la práctica clínica, ahora se los considera responsables de alterar los mecanismos de resolución endógenos  2) . Para que se produzca el cambio descrito anteriormente se ha demostrado que un segundo pico paradójico de expresión de COX-2, 350% más intenso que el de la fase inflamatoria, sube y coincide plenamente con la producción de mediadores de resolución  3) 4) . Otros investigadores han demostrado que los inhibidores de la COX-2 reducen la producción de mediadores lipídicos locales clave, lo que conduce a déficits en la resolución de la inflamación  5). En un estudio inicial que utilizó un modelo de inflamación en ratas (pleuresía), el inhibidor de la COX-2 NS-398 redujo la inflamación a las 2 horas pero aumentó la inflamación a las 48 horas. Por tanto, está bien comprobado que la COX-2 contribuye esencialmente a resolver la inflamación y que su inhibición es una intervención nociva y, a largo plazo, es pronociceptiva.

Dolor inflamatorio

El dolor de la inflamación es inducido por mediadores inflamatorios liberados después de las agresiones tisulares y los microambientes posteriores de lesión hipóxica que siguen. Los terminales de los nociceptores (unidades de señalización bidireccionales) expresan receptores para todos los mediadores inflamatorios. La activación de estos receptores causa hiperactividad de moléculas de transducción clave, como el potencial de receptor transitorio subtipo V1 (TRPV1) y A1 (TRPA1) y moléculas de conducción como los canales de sodio Nav1.7 / 1.8 / 1.9. Como resultado, la sensibilidad y la excitabilidad de los nociceptores aumentan mediante la activación de las proteínas quinasas, como la proteína quinasa A (PKA), la proteína quinasa C (PKC) y las proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK). Esto se puede llamar una sensibilización periférica del dolor (disminuyen los umbrales de excitación). 6) 7)

La hiperactividad de los nociceptores provocada por la lesión tisular conducirá a una mayor liberación de neurotransmisores (p. Ej., Glutamato) y neuromoduladores [p. Ej. sustancia P, encefalinas; neuroquinina; serotonina y factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF)] de las terminales centrales del nociceptor en la médula espinal, lo que provoca hiperactividad de las neuronas postsinápticas del asta dorsal y sensibilización. La neurotransmisión durante la excitación prolongada de los nociceptores va más allá de los GRD y es capaz de establecer una sensibilización postsináptica aumentando el dolor a una forma más avanzada y compleja de sensibilización central  8) . La activación del receptor de N-metil-D-aspartato NMDAR juega un papel esencial en la inducción y el mantenimiento de la sensibilización central también llamada <color azul> plasticidad sináptica de la médula espinal </color>  9). La plasticidad sináptica de la médula espinal inducida por lesiones tisulares también es importante para mantener el dolor persistente y generar dolor secundario fuera del sitio de la lesión inicial (Ji et al., 2003) (Dubner y Ruda, 1992). La sensibilización central contribuye de manera importante al desarrollo y mantenimiento de la inflamación. dolor (Ji et al., 2003) 10) . La potenciación a largo plazo (LTP) en la médula espinal  11)  es una forma única de sensibilización central para el desarrollo del dolor persistente. La complejidad de la neurotransmisión y la sensibilización del dolor inflamatorio sugiere que una intervención reduccionista dirigida a inhibir uno o dos de los transmisores involucrados, ya sea periférica o centralmente, está destinada al fracaso.

Efecto analgésico de los mediadores de resolución

Otros estudios han establecido que los mediadores de resolución tienen un profundo efecto analgésico sobre el dolor causado por la inflamación y la plasticidad sináptica de la médula espinal en ratones por inhibición de los canales potenciales de receptores transitorios TRP en el rango de nm. Los miembros de la familia Resolvin inhibieron los TRP de la siguiente manera: se descubrió que RvD2 era un inhibidor notablemente potente de TRPV1 (IC50 = 0,1 nm) y TRPA1 (IC50 = 2 nm) en neuronas sensoriales primarias, mientras que RvE1 y RvD1 inhibían selectivamente TRPV1 (IC50 = 1 nm) y TRPA1 (IC50 = 9 nm), respectivamente  12) 13) . El potencial de receptor transitorio vanilloide 1 (TRPV1) y ankyryn 1 (TRPA1) son dos tipos críticos de canales TRP que están fuertemente implicados en la génesis del dolor inflamatorio  14) 15). La activación de TRPV1 y TRPA1 puede mejorar el dolor inflamatorio no solo a través de una sensibilización periférica bien demostrada  16) 17) 18)  sino también a través de la sensibilización central, al aumentar la liberación de glutamato de las terminales aferentes primarias para mejorar la transmisión sináptica  19)

Por lo tanto, el éxito experimental en la reducción del dolor inflamatorio es atractivo e ilustrativo, aunque los mecanismos de señalización detallados de RvD2 en el alivio del dolor siguen sin estar claros. Por lo tanto, el alivio del dolor inflamatorio mediante la aplicación tópica de Polyactil se vuelve muy esclarecedor ya que está impulsado por la resolución y por correlación bastante bien definida como antagonista de TRPV1 y TRPA1. Por lo tanto, el marcado alivio del dolor que se puede observar mientras la inflamación se reduce gradualmente con Polyactil puede equipararse a la acción de RvD2; no muy diferente a las dos facetas de la inflamación que conducen a la resolución y el alivio del dolor inflamatorio.

Potenciación analgésica por frío

La potenciación de Polytactil mediante la aplicación de frío que potencia su efecto analgésico es aún más reveladora. Seis de los 28 canales de TRP de los tres subtipos distintos de la familia de TRP se activan por la temperatura (TRPV1–4, TRPM8 y TRPA1) y se expresan en neuronas sensoriales o en células de queratinocitos de la piel, que son objetivos periféricos de estos nervios  20). Al mismo tiempo, la evidencia clínica sugiere que el frío mejora el efecto de resolución de Polyactil, ya que si se usa junto con el frío, la inflamación cede antes. Este último hecho confirma cuán compleja es la fisiología del sistema sensorial y la fisiopatología del dolor. Pero hay que reconocer a este efecto que el frío está ejerciendo un efecto agonista sobre el TRPM8 y no inhibidor. De hecho, la mayoría de las neuronas sensibles al frío responden al mentol y muestran un umbral de activación térmica de ~ 25 ° C. TRPM8 es un canal sensible al frío y al mentol cuyas características fisiológicas coinciden con las de las corrientes frías nativas y los ratones deficientes en TRPM8 muestran una pérdida muy sustancial de mentol y de respuestas evocadas por el frío a nivel celular o de fibras nerviosas. Asimismo, estos animales muestran graves déficits en las respuestas conductuales provocadas por el frío. 21) (Bautista et al., 2007) 22) 23)  en un amplio rango de temperaturas que van de 30 a 10 ° C. Se informa que la activación de TRPM8 por la icilina produce analgesia activando las vías inhibidoras centrales.  24)  La acción agonista del mentol se ha estudiado extensamente. TRPM8 permite la canalización de iones cargados, generalmente iones de calcio o potasio, para que fluyan a través de las membranas celulares a las que está adherido cuando las temperaturas bajan a 26 ± 2 ° C o menos  25)  Cuando las temperaturas caen por debajo de esta región, el canal TRPM8 permite la membrana corrientes para aumentar en las terminaciones nerviosas periféricas de aferentes no nociceptivos específicos del frío (fibras A delta) dando como resultado la percepción del frío (Sarria & Gu, 2010) 26). A esas mismas temperaturas, se observa un aumento intracelular asociado de iones de calcio a través del canal TRPM8 permeable al calcio (Sarria & Gu, 2010). La literatura muestra que el mentol actúa dentro de las regiones presinápticas donde prevalecen los canales TRPM8 y las sinapsis sensoriales somáticas conectan fibras aferentes primarias y neuronas del asta dorsal en la médula espinal con el sistema nervioso central (SNC).

En vista de las acciones opuestas ejercidas sobre los TRP que pueden tener un efecto beneficioso, tanto en la inflamación como en el dolor inflamatorio, se pensó que la adición de mentol al 3% complementaría de manera bastante efectiva el efecto de Polyactil sobre la inflamación y el dolor, al tiempo que hacía que la aplicación del frío fuera inherente a todos los casos. tratamiento. Por lo tanto, se podría obtener un efecto específico combinado sobre los TRP simplemente aplicando la nueva formulación al área afectada. Fue concebido como una formulación de prueba de concepto, que de hecho ha demostrado de manera exhaustiva ser exquisitamente eficaz para aliviar el dolor en un amplio uso humano. Se pueden planificar más estudios para demostrar los efectos moleculares del efecto dual que ejerce Bioactil en la resolución de la inflamación y el alivio del dolor inflamatorio.

Sanación subterránea

Para muchos, no está del todo claro que se puedan producir trastornos graves de curación debajo de la piel. Las lesiones contundentes pueden causar daños graves incluso si la piel no sufrirá roturas en su continuidad. Esto es particularmente cierto si el músculo está comprometido.

Un mescle roto simplemente se regenerará si no se ve afectado indebidamente por la inflamación y si se pueden preservar las condiciones naturales en las que se desarrolla habitualmente. Esto se ha revisado adecuadamente en otro lugar 27) 28) . El músculo tiene recursos casi inagotables para repararse a sí mismo, pero la medicina moderna no ha tenido éxito en controlar la inflamación sin comprometer el cambio durante la cicatrización de la herida requerido para desencadenar la resolución y la total indiferencia hasta ahora en el control del microambiente de la herida (Ver ref. n ° 3 y 4). Esto se complica aún más por el hecho de que la variada comunidad de terapeutas que intervienen en estas lesiones no ha logrado un conocimiento profundo de las perspectivas de regeneración muscular y continúa considerando el proceso como una reparación 29) 30).. Muy frecuentemente, los traumatismos que involucran una lesión muscular darán como resultado la formación de una cicatriz con sub-entrada de tejido fibroso en lugar de la restauración normal de las fibras musculares funcionales recién formadas.

Este resultado para las lesiones en las extremidades que comprometen la musculatura agonista se vuelve sensiblemente crítico en vista del hecho de que la cicatriz no se mantendrá para los atletas que regresan al rendimiento y se producirá una nueva lesión. Para casos de muy alto rendimiento, una cicatriz puede significar incapacitación.

Ahora está muy bien aceptado que las células madre o progenitoras necesitan un microambiente específico para que se regulen y luego se diferencien. Se ha propuesto que un enfoque que modulará el microambiente de las células madre es una propuesta más sensata, ya que las células madre ya existentes en el área objetivo harán el trabajo regenerativo y traerán tejido completamente funcional al sitio 35) . No necesita células extrínsecas ni hormonas de crecimiento. Dado el enorme potencial regenerativo intrínseco del músculo esquelético, esta parece ser la pista correcta para engendrar una curación óptima.

Por lo tanto, la lesión muscular es un problema mayor que la mayoría de las veces se trata a la ligera. O cuando se tratan seriamente (aunque no quirúrgicamente), usando hormonas de crecimiento extrínsecas y / o terapias con células madre, las condiciones inflamatorias del sitio lesionado contrarrestan fuertemente los eventos celulares, moleculares y metabólicos que orquestan resultados completamente satisfactorios (Domiziana Costamagna, Paola Costelli, Maurilio Sampaolesi y Fabio Penna (2015)) 31) 32) 33) . En otras palabras, las células madre necesitan un microambiente especial para que funcionen Fig 1.

Fig. N ° 1 Se representan elementos del entorno local que participan en la regulación (microambiente) del sistema de una célula madre en su estado tisular 34) .

Pero el truco está en la modulación de la inflamación.

Dominio de la inflamación

No existe un método aceptable para controlar la inflamación a pesar de la enorme investigación que se ha realizado al respecto. Esto es especialmente cierto si la fase de resolución mediada por lípidos se conducirá a un estado de restitución funcional. Muy simplemente, si comienza, de alguna manera debe llegar a su fin. Sin embargo, no es cualquier fin, ya que la fibrosis será inevitable si la inflamación no se resuelve en condiciones especiales y favorables del microambiente.

Los intentos por calmar el dolor inflamatorio, pueden anular el final auspicioso. Un debate en curso que ha durado más de 3 décadas no ha aclarado si el uso de inhibidores de COX-1 y COX-2 reducirá o no a largo plazo, la fase de resolución de la inflamación con intensificación de la fibrosis en la cicatrización de heridas 36) . Esto es particularmente relevante en la regeneración muscular donde la formación de cicatrices no es deseable.

La participación en el debate no es un alcance de este texto. La intervención aquí propuesta tiene la ventaja de tratar el dolor y al mismo tiempo corregir el microambiente anormal de una lesión muscular favoreciendo consecuentemente la cicatrización y regeneración de las fibras musculares. Por tanto, es un nuevo y completo tipo de intervención que puede utilizarse durante todo el proceso de curación y que además puede abreviarlo 37) . Luego es tópico y el alivio del dolor es potente, que se intensificará durante el lapso de una sola aplicación y se acumulará durante las sucesivas sin efectos secundarios. Por lo tanto, se encuentra en una nueva clase de formas farmacéuticas y reemplaza al tratamiento convencional sin ser incompatible con él.

En el estudio de Ref. n ° 37 la evolución más corta fue del grupo que utilizó Polyactil y un inhibidor de la COX-2 acortando la evolución un 32% con respecto al grupo placebo; una> semana (7,5 días) ganada y volviendo al rendimiento en 14,8 días. Entonces, sin el objetivo de entrar en el debate de los AINE, se debe considerar que existen al menos 100 mediadores de resolución de lípidos y que los AINE pueden tener también otros efectos que no se comprenden completamente, además del ampliamente conocido de inhibir la formación de prostaglantes. Éstos están mediados por la inhibición de ciertos factores de transcripción como NF-κB y AP-1 38)  y la derivación del sustrato de ácido araquidónico (AA) libre movilizado a través de rutas enzimáticas paralelas 39) . Sin embargo, los primeros efectos se observan solo a dosis mucho más altas que las terapéuticas. ???? ?? Editar

Bioactil y microambientes

Como se demostró en el estudio de la ref. n ° Bioactil tiene un potente efecto analgésico en lesiones deportivas y favorece la regeneración muscular. En vista del efecto combinado, se puede teorizar que esto se debe a las acciones de los mediadores de resolución de la inflamación. También acorta la evolución a 16,9 días.

La formulación tiene capacidades amortiguadoras ácido / base y redox que mantienen el pH fisiológico y las condiciones oxidativas estimulantes suaves + 118mV necesarias para la regulación positiva de las células madre (Lane, SW, Williams, DA y Watt, FM (2014)). Polyactil ha sido ampliamente probado en todo tipo de cicatrización de heridas abiertas, mostrando excelentes resultados en la reactivación de heridas crónicas y la cicatrización en ausencia de infección y sin el uso de antibióticos. Por lo tanto, el equilibrio ejercido por la pareja redox y el tampón redox parece tener un equilibrio óptimo para la curación de heridas y el control de infecciones. Muchas de estas características se aplican también a Bioactil en heridas cerradas como es el caso de las lesiones deportivas.

Aunque el estudio mostró efectos notables cuando se usó en combinación con un inhibidor de la COX-2, acortando la evolución en 2,1 días adicionales, es necesaria una advertencia, ya que la mayoría de los estudios a largo plazo sobre el uso de AINE en lesiones musculares tienden a estar de acuerdo en que mitigan la maquinaria de síntesis de proteínas y el reclutamiento de células madre miogénicas (satélite) 40) .

Asimismo, el estudio se realizó en individuos muy jóvenes por lo que serían necesarios más estudios en individuos mayores para corroborar si la combinación es una propuesta segura. En tales estudios, los perfiles de mediadores lipídicos deben incluirse en la metodología para determinar lo que se ha teorizado en este artículo.

Por último, la inflamación puede tratarse en toda su complejidad y proceder a una resolución favorable.

Referencias


1) Samuelsson, B., Dahlén, SE, Lindgren, JA, Rouzer, CA y Serhan, CN (1987) Leucotrienos y lipoxinas: estructuras, biosíntesis y efectos biológicos. Science (Nueva York, NY), 237 (4819), 1171–6 Obtenido dehttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2820055

2) Serhan, CN, Chiang, N. y Van Dyke, TE (2008). Resolución de la inflamación: mediadores lipídicos duales antiinflamatorios y pro-resolución. Reseñas de la naturaleza. Inmunología, 8 (5), 349–61. doi: 10.1038 / nri2294https://www.nature.com/nri/journal/v8/n5/abs/nri2294.html

3) Gilroy, DW, Colville-Nash, PR, Willis, D., Chivers, J., Paul-Clark, MJ y Willoughby, DA (1999). La ciclooxigenasa inducible puede tener propiedades antiinflamatorias. Medicina natural, 5 (6), 698–701. doi: 10.1038 / 9550https://www.nature.com/nm/journal/v5/n6/pdf/nm0699_698.pdf?origin=publication_detail

4) Willoughby, D. a, Moore, a R., Colville-Nash, PR y Gilroy, D. (2000). Resolución de la inflamación. Revista internacional de inmunofarmacología, 22 (12), 1131–5. Obtenido dehttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16259714

5) Fukunaga, K., Kohli, P., Bonnans, C., Fredenburgh, LE y Levy, BD (2005). La ciclooxigenasa 2 juega un papel fundamental en la resolución de la lesión pulmonar aguda. Revista de inmunología (Baltimore, Maryland: 1950), 174 (8), 5033–9. Obtenido dehttps://www.jimmunol.org/content/174/8/5033.full

6) Hucho, T. y Levine, JD (2007). Vías de señalización en la sensibilización: hacia una biología celular nociceptor. Neuron, 55 (3), 365–76. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.07.008https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627307005296

7) Basbaum, AI, Bautista, DM, Scherrer, G. y Julius, D. (2009). Mecanismos celulares y moleculares del dolor. Cell, 139 (2), 267–84. doi: 10.1016 / j.cell.2009.09.028https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2852643/

8) Ji, R.-R., Kohno, T., Moore, KA y Woolf, CJ (2003). Sensibilización central y LTP: ¿el dolor y la memoria comparten mecanismos similares? Tendencias en neurociencias, 26 (12), 696–705. doi: 10.1016 / j.tins.2003.09.017https://www.cell.com/trends/neurosciences/references/S0166-2236(03) 00337-0

9) Latremoliere, A. y Woolf, CJ (2009). Sensibilización central: un generador de hipersensibilidad al dolor por plasticidad neural central. La revista del dolor: revista oficial de la American Pain Society, 10 (9), 895–926. doi: 10.1016 / j.jpain.2009.06.012)https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2750819/] [(Dubner, R., & Ruda, MA (1992). Actividad- plasticidad neuronal dependiente después de una lesión e inflamación tisular. Trends in neurociences, 15 (3), 96-103. Obtenido dehttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1373925

10) Kuner, R. (2010). Mecanismos centrales del dolor patológico. Medicina natural, 16 (11), 1258–66. doi: 10.1038 / nm.2231https://www.nature.com/nm/journal/v16/n11/full/nm.2231.html

11) Ruscheweyh, R., Wilder-Smith, O., Drdla, R., Liu, X.-G. y Sandkühler, J. (2011). Potenciación a largo plazo en las vías nociceptivas espinales como un nuevo objetivo para la terapia del dolor. Dolor molecular, 7, 20. doi: 10.1186 / 1744-8069-7-20https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3078873/

12) Park, C.-K., Xu, Z.-Z., Liu, T., Lü, N., Serhan, CN y Ji, R.-R. (2011). Resolvin D2 es un potente inhibidor endógeno del potencial receptor transitorio subtipo V1 / A1, dolor inflamatorio y plasticidad sináptica de la médula espinal en ratones: funciones distintas de resolvin D1, D2 y E1. La Revista de neurociencia: la revista oficial de la Sociedad de Neurociencia, 31 (50), 18433–8. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4192-11.2011https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3242808/

13) Morales-Lázaro, SL, Simon, SA, y Rosenbaum, T. (2013). El papel de las moléculas endógenas en la modulación del dolor a través del potencial receptor transitorio vanilloide 1 (TRPV1). La Revista de fisiología, 591 (Pt 13), 3109-21. doi: 10.1113 / jphysiol.2013.251751https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3717213/

14) Caterina, MJ (2000). Nocicepción alterada y sensación de dolor en ratones que carecen del receptor de capsaicina. Science, 288 (5464), 306–313.doi: 10.1126 / science.288.5464.306https://www.sciencemag.org/content/288/5464/306.long

15) McMahon, SB y Wood, JN (2006). Cada vez más irritable y cercano a las lágrimas: TRPA1 en dolor inflamatorio. Cell, 124 (6), 1123–5. doi: 10.1016 / j.cell.2006.03.006https://www.sciencemag.org/content/288/5464/306.long

16) Ji, R.-R., Samad, TA, Jin, S.-X., Schmoll, R. y Woolf, CJ (2002). La activación de p38 MAPK por NGF en neuronas sensoriales primarias después de la inflamación aumenta los niveles de TRPV1 y mantiene la hiperalgesia por calor. Neuron, 36 (1), 57–68. Obtenido dehttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S089662730200908X

17) Bautista, DM, Jordt, S.-E., Nikai, T., Tsuruda, PR, Read, AJ, Poblete, J.,… Julius, D. (2006) TRPA1 media las acciones inflamatorias de irritantes ambientales y proalgésico Agenteshttps://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867406002406. Cell, 124 (6), 1269–82. doi: 10.1016 / j.cell.2006.02.023

18) Dai, Y., Wang, S., Tominaga, M., Yamamoto, S., Fukuoka, T., Higashi, T.,… Noguchi, K. (2007). La sensibilización de TRPA1 por PAR2 contribuye a la sensación de dolor inflamatorio. The Journal of Clinical Research, 117 (7), 1979–87. doi: 10.1172 / JCI30951https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1888570/

19) Kosugi, M., Nakatsuka, T., Fujita, T., Kuroda, Y. y Kumamoto, E. (2007). La activación del canal TRPA1 facilita la transmisión sináptica excitadora en neuronas de sustancia gelatinosa de la médula espinal de rata adulta. La Revista de neurociencia: la revista oficial de la Sociedad de Neurociencia, 27 (16), 4443–51. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0557-07.2007https://www.jneurosci.org/content/27/16/4443.long

20) Dhaka, A., Viswanath, V. y Patapoutian, A. (2006). Canales iónicos Trp y sensación de temperatura. Revisión anual de neurociencia, 29, 135–61. doi: 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.112958https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16776582

21) Bautista, DM, Siemens, J., Glazer, JM, Tsuruda, PR, Basbaum, AI, Stucky, CL,… Julius, D. (2007). El receptor de mentol TRPM8 es el principal detector de frío ambiental. Nature, 448 (7150), 204–8. doi: 10.1038 / nature05910https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17538622

22) Colburn, RW, Lubin, M. Lou, Stone, DJ, Wang, Y., Lawrence, D., D’Andrea, MR,… Qin, N. (2007). Sensibilidad al frío atenuada en ratones nulos TRPM8. Neuron, 54 (3), 379–86. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.04.017https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627307002966

23) Dhaka, A., Murray, AN, Mathur, J., Earley, TJ, Petrus, MJ y Patapoutian, A. (2007). Se requiere TRPM8 para la sensación de frío en ratones. Neuron, 54 (3), 371–8. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.02.024https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0896627307001444

24) Proudfoot, CJ, Garry, EM, Cottrell, DF, Rosie, R., Anderson, H., Robertson, DC,… Mitchell, R. (2006). Analgesia mediada por el receptor de frío TRPM8 en el dolor neuropático crónico. Biología actual: CB, 16 (16), 1591–605. doi: 10.1016 / j.cub.2006.07.061https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0960982206019701

25) Sarria, I. y Gu, J. (2010). Respuesta y adaptación del mentol en neuronas nociceptivas y no nociceptivas: papel de las proteínas quinasas. Dolor molecular, 6 (1), 47. doi: 10.1186 / 1744-8069-6-47https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2936373/

26) Wasner, Gunnar. Schattschneider, Jörn. Carpeta, Andreas. Baron, Ralf Mentol tópico: un modelo humano para el dolor por frío mediante la activación y sensibilización de los nociceptores C (2004) Brain 1159-1171 10.1093 / brain / awh134 127 (5)https://brain.oxfordjournals.org/content/127/5 /1159. De largo

27) MARIA KARALAKI, SOFIA FILI, ANASTASSIOS PHILIPPOU y MICHAEL KOUTSILIERIS (2009) Regeneración muscular: eventos celulares y molecularesin vivovol. 23 n ° 5779-796https://iv.iiarjournals.org/content/23/5/779.long

28) Domiziana Costamagna, Paola Costelli, Maurilio Sampaolesi y Fabio Penna, “Papel de la inflamación en la homeostasis y miogénesis muscular”, Mediators of Inflammation, vol. 2015, ID de artículo 805172, 14 páginas, 2015. doi: 10.1155 / 2015/805172https://www.hindawi.com/journals/mi/2015/805172/cta/

29) Fernandes, Tiago Lazzaretti, Pedrinelli, André y Hernandez, Arnaldo José. (2011). Lesión muscular: fisiopatología, diagnóstico, tratamiento y presentación clínica. Revista Brasileña de Ortopedia, 46 (3), 247-255. Obtenido el 15 de noviembre de 2015 dehttps://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0102-36162011000300003&lng=en&tlng=en.

30) L. Baoge, E. Van Den Steen, S. Rimbaut, et al., “Tratamiento de la lesión del músculo esquelético: una revisión”, ISRN Orthopaedics, vol. 2012, ID de artículo 689012, 7 páginas, 2012. doi: 10.5402 / 2012/689012https://www.hindawi.com/journals/isrn/2012/689012/

31) Shyh-Chang, N., Daley, GQ y Cantley, LC (2013). Metabolismo de las células madre en el desarrollo y envejecimiento de los tejidos. Development (Cambridge, Inglaterra), 140 (12), 2535-2547. https://doi.org/10.1242/dev.091777

32) Quintero, AJ, Wright, VJ, Fu, FH y Huard, J. (2009). Células madre para el tratamiento de lesiones del músculo esquelético. Clínicas de medicina deportiva, 28 (1), 1-11. https://doi.org/10.1016/j.csm.2008.08.009

33) Gharaibeh, B., Chun-Lansinger, Y., Hagen, T., Ingham, SJM, Wright, V., Fu, F. y Huard, J. (2012). Enfoques biológicos para mejorar la curación del músculo esquelético después de lesiones y enfermedades. Investigación de defectos de nacimiento. Parte C, Embryo Today: Reviews, 96 (1), 82–94. https://doi.org/10.1002/bdrc.21005

34) Scadden, David T. (2006) El nicho de las células madre como entidad de acción Nature 441 7097 1075-1079 10.1038 / nature04957https://dx.doi.org/10.1038/nature04957

35) Lane, SW, Williams, DA y Watt, FM (2014). Modulando el nicho de las células madre para la regeneración de tejidos. Nature Biotechnology, 32 (8), 795–803. https://doi.org/10.1038/nbt.2978

36) Markworth, JF, Vella, L., Lingard, BS, Tull, DL, Rupasinghe, TW, Sinclair, AJ,… Cameron-Smith, D. (2013). Respuestas de mediadores lipídicos inflamatorios y resolutivos humanos al ejercicio de resistencia y al tratamiento con ibuprofeno. Revista estadounidense de fisiología: fisiología reguladora, integradora y comparativa, 305 (11), R1281-R1296. https://doi.org/10.1152/ajpregu.00128.2013

37) Feoli E. et al (2002) Lesiones Deportivas https://redplusalus.com/crm/DS/

38) TEGEDER, IRMGARD PFEILSCHIFTER, JOSEF GEISSLINGER, GERD (2001) Acciones independientes de la ciclooxigenasa de los inhibidores de la ciclooxigenasa 2001/10/01 The FASEB Journal 2057-2072 10.1096 / fj.01-0390rev 15 12https://www.fasebj.org /content/15/12/2057.long#cited-by

39) Burnett BP, Levy RM (2012) Contribuciones metabólicas de la 5-lipoxigenasa a la toxicidad orgánica inducida por AINE Adv Ther. 29 (2): 79-98https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs12325-011-0100-7

40) M. Bamman, Marcas (2007) Tome dos AINE y llame a sus células satélite en el Journal of Applied Physiology de la mañana 415-416 103 (2)https://jap.physiology.org/content/103/2/415

Navegación de entradas