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Estudio Comparativo Saprissa

Uso comparativo entre innovación control de microambientes/resolución de la inflamación y AINES 2002

Inclinación de la balanza

Manejo tópico de dolor y lesiones, que supera a los AINES sin efectos secundarios

El hecho de que, incluso 500 años antes de la era común, Hipócrates escribiera sobre la corteza de sauce y sus hojas como calmantes del dolor y la fiebre, y que en 1897 Felix Hoffman de Bayer identificara a la aspirina (acetil salicilato) como el fármaco con tal bio-actividad, le granjeó a los así llamados antiinflamatorios no esteroideos (AINES), un papel relevante en el uso de medicamentos humanos y que ha llegado a constituir un 5% de los medicamentos consumidos bajo receta y de libre venta (Tsutsumi et al. 2004). Actualmente además de la aspirina y sus derivados, este grupo lo constitiyen otros fármacos dirigidos a inhibir las enzimas que sintetizan la cicloxigenasa/prostaglandina-endoperoxidasa (PGHS). Si bien los fármavos son de origen diverso, sus funciones son relativamente parecidas. De manera que son usados regularmente para el tratamiento del dolor e inflamación, en condiciones  como artritis reumatoide, osteoartritis, dolor posoperatorio, dismenorrea, lesiones contusas, fiebre y dolor crónico. Al ser más potentes que el acetaminofen y no tener problemas de adicción como con los opioides, ese uso se ha divulgado libremente hasta el presente. A pesar de que se retuvieron útiles por todo ese tiempo, incidencias de pérdida de poder cognitivo y cuadros de demencia en adultos mayores, con el uso habitual de aspirina, han dado la alerta de efectos neurotóxicos y de hipersensibilidad al fármaco, especialmente en pacientes con enfermedad de Alzheimer (Wichmann et al. 2016; Breitner et al. 2009). 

Su uso extensivo además sacó a relucir los problemas gastrointestinales asociados a su uso. El ingenioso argumento esgrimido al respecto, sobre la inhibición selectiva de la PGHS-2 de los “coxibs”, resguardando la acción de la PGHS-1, protectora de la mucosa gástrica y que supuestamente evitaría los problemas de los inhibidores globales sobre la mucosa gastrointestinal, motivó un vuelco sobre los “coxibs” e incluso a ser incluido el etoricoxib en el estudio arriba presentado, del 2002. No obstante la evidencia sucesiva enfrío el entusiasmo inicial sobre dicha posibilidad, por mecanismos independientes a las PGHS que son causantes de daño de la mucosa y sensibilización al Helicobacter pylori, pero en manera especial por haber subestimado el rol prominente de la PGHS-2 en mediar la resolución de la inflamación y las consecuencias de inhibir selectivamente esa función vital, la cual se ve depauperada con el uso de los AINES. Siempre por daño directo a la barrera epitelial del intestino delgado y grueso, el aumento de la permeabilidad paracelular de lipopolisacáridos por disbiosis de la microbiota y el establecimiento de endotoxemia crónica de bajo grado (Becker, Domschke and Pohle 2004; Bjarnason et al. 2018; Wallace and Devchand 2005). A la toxicidad gastrointestinal se han sumado reportes de riesgos cardiovasculares, daño renal, de hipertensión, hepatotoxicidad daño cerebral, daño respiratorio y otros trastornos menores de balance de electrolitos (disfunción renal) y con confirmación mediante meta-análisis de los daños señalados (Bindu, Mazumder and Bandyopadhyay 2020). Más recientemente, se ha individuado el efecto directo de citotoxicidad de los AINES sobre las mitocondrias, que causa daño en los sistemas/órganos referidos, con generación de estrés oxidativo mitocondrial y la inhibición de la autofagia celular; mecanismo clave para superar los trastornos que provoca el daño celular mediante el desacoplamiento de la oxidación fosforilativa, deficiencia de ATP, elevación del Ca2+citosólico e imbalance de Na+/K+ y la consecuente activación de la apoptosis (Matsui et al. 2011).  El daño mitocondrial a nivel intestinal debilita el epitelio y provoca un sobrecrecimiento de la microbiota Gram negativa y de especies bacterianas anaeróbicas, lo cual disminuye la función de barrera y activa la filtración de lipolisacáridos (LPS) (Wanatabe et al. 2019). .En suma, el uso de los AINES conlleva a un riesgo de daño de órgano múltiple y a poner en entredicho la conveniencia del uso de los AINES ante las nuevas perspectivas que presentamos en este artículo. 

Mecanismo de toxicidad mitocondrial por estrés oxidativo

Avance científico en control de lesiones y manejo del dolor

Los conceptos desarrollados relativos a resolución de la inflamación y control de microambientes, permiten el manejo tópico de las lesiones deportivas como antes no había sido posible. El control del microambiente, en otros mecanismos (balance redox), asegura un control del pH adecuado en los lizosomas, al contratio de los AINES. El alivio de dolor se demostró en el estudio presentado, ser superior al de etoricoxib, así como el acortamiento de recuperación de los sujetos comparados por intervención única, siendo el más breve, el relacionado con la intervención tópica desarrollada por BioAcyl Corp Lb. El acortamiento de 1.34 días por combinación de la innovación con etoricoxib, no es un riesgo que vale la pena correr, ante las consecuencias negativas que podrían surgir por la toxicidad de los AINES. No solamente, la seguridad de la nueva intervención es sin precedentes, y más bien del tipo que logra recuperar tejido amenazado en su vitalidad y de adaptación a la carga de ejercicio en exceso a la acostumbrada por el sujeto y que lo lleva a un grado de condición física mejorada; beneficio impensable de obtener con los AINES.

En caso de lesiones de grado difícil de resolución, el Bioactil puede ser también combinado con el Dynactil, producto que logra controlar el fuerte componente neuroendócrino y neural del proceso inflamatorio de estas lesiones y el dolor neuropático.

En una vena más cotidiana, Bioactil además de ayudar a recuperar las lesiones que pueda sufrir un deportista, puede ser usado para el desenvolvimiento regular de su actividad, antes y después de entrenar o de participar en un evento.

Referencias

Becker, J. C., Domschke, W. & Pohle, T. (2004) Current approaches to prevent NSAID-induced gastropathy—COX selectivity and beyond. British Journal of Clinical Pharmacology, 58 587—600.

Bindu, S., Mazumder, S. & Bandyopadhyay, U. (2020) Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and organ damage: A current perspective. Biochemical Pharmacology, 180 114147.

Bjarnason, I., Scarpignato, C., Holmgren, E., Olszewski, M., Rainsford, K. D. & Lanas, A. (2018) Mechanisms of Damage to the Gastrointestinal Tract From Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Gastroenterology, 154 500—514.

Breitner, J. C. S., Haneuse, S. J. P. A., Walker, R., Dublin, S., Crane, P. K., Gray, S. L. & Larson, E. B. (2009) Risk of dementia and AD with prior exposure to NSAIDs in an elderly community-based cohort. Neurology, 72 1899—1905.

Matsui, H., Shimokawa, O., Kaneko, T., Nagano, Y., Rai, K. & Hyodo, I. (2011) The pathophysiology of non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-induced mucosal injuries in stomach and small intestine. Journal of Clinical Biochemistry and Nutrition, 48 107—111.

Tsutsumi, S., Gotoh, T., Tomisato, W., Mima, S., Hoshino, T., Hwang, H. .-J., Takenaka, H., Tsuchiya, T., Mori, M. & Mizushima, T. (2004) Endoplasmic reticulum stress response is involved in nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced apoptosis. Cell Death & Differentiation, 11 1009—1016.

Wallace, J. L. & Devchand, P. R. (2005) Emerging roles for cyclooxygenase-2 in gastrointestinal mucosal defense. British Journal of Pharmacology, 145 275—282.

Watanabe, T., Fujiwara, Y. & Chan, F.K.L. (2019) Current knowledge on non-steroidal anti-inflammatory drug-induced small-bowel damage: a comprehensive review. J Gastroenterol 55, 481–495 (2020). https://doi.org/10.1007/s00535-019-01657-8

Wichmann, M. A., Cruickshanks, K. J., Carlsson, C. M., Chappell, R., Fischer, M. E., Klein, B. E. K., Klein, R. & Schubert, C. R. (2016) NSAID use and incident cognitive impairment in a population-based cohort. Alzheimer disease and associated disorders, 30 105—112.

ESTUDIO DE LESIONES MIOTENDINOSAS EN UN GRUPO DE ATLETAS MANEJADOS CON AINES/INNOVACIÓN RESOLUCIÓN INFLAMACIÓN—CONTROL DE MICROAMBIENTES 

EXPERIENCIA EN EL CLUB DEPORTIVO SAPRISSA 2002

INTRODUCCION

En la práctica de cualquier actividad deportiva, que implique entrenamiento y además competencia se presentaran lesiones como resultado de acciones que se dan en el desarrollo del atleta en las fases de su evolución.

Esta demostrado que la mediación de métodos alternativos de tratamiento, son comunes tanto a nivel internacional como en nuestro medio, lo cual nos lleva a una propuesta fisiológica de tres métodos combinados (drogas antiinflamatorias orales, gel aplicado cutáneo con efecto antiinflamatorio evitando la fibrosis de la fibra muscular y, medios físicos de control de la inflamación) para la recuperación de atletas y cuyo resultado se piensa será beneficioso en el futuro del deporte tanto local como internacional.

Siempre que se presenta un trauma importante al atleta se le inician medios físicos (aplicación frío-calor) en los tres primeros días de evolución y se agregan drogas antiinflamatorias con el fin de disminuir el proceso de flogosis, pero esta acción no ha demostrado en estudios de experimentación que ayude a la recuperación miofibrilar, mas bien puede ser un probable mediador indirecto para la atrofia y acortamiento de las sarcomeras afectadas con desarrollo de contracturas de las fibras y/o sustitución de la miosina de acción rápida por tejido fibroso por lo que el atleta tiene un retardo en su reincorporación a la fase activa de entrenamiento y practica deportiva de alta competición. Lo anterior hace pensar en el hecho de que si algún medicamento pudiera actuar aumentando la circulación local y evitando la perdida de la miosina, y por tanto, no permitiendo la contractura subsiguiente, se podría avanzar rápidamente en la recuperación de lesiones en atletas y pacientes en general sin afectarse grandemente la estructura básica del patrón muscular y permitir de esta forma poder tener cargas sin recidivas de lesiones y el retorno a la competencia.

Lo que se ha visto que sucede en la gran mayoría de las lesiones es acortamiento del músculo y aumento de la expresión fibrilar de miosina lenta para remediar en base a la velocidad, la pérdida de la fuerza muscular, sin aumento de la miosina rápida. Por tanto estos músculos pierden su capacidad de estiramiento y son susceptibles de romperse en sus inserciones al sarcolema, esto porque el solo defecto de una sola proteína integrante del complejo distrofina glicoproteina, puede causar un aumento en la susceptibilidad muscular y hacer que ocurran rupturas a nivel del sarcolema inducidas por las mismas contracciones. Al 2-3 día de la lesión el músculo esta en su punto más débil para soportar estiramiento pasivo o generar contracciones activas. La preservación de las membranas básales es esencial para conducir la función regenerativa de los miotubos y en minimizar la respuesta fibrosa que se produce como acción de los fibroblastos. A mayor cicatrización fibrosa mayor será el efecto del acortamiento de las fibras musculares.

Las lesiones pueden ser causadas por un estiramiento total o parcial, o por impacto directo sobre los músculos. El resultado puede ser una ruptura parcial o total de la unión miotendinosa, que produce daño importante a la estructura del músculo y deja daños residuales en la función. En ambos mecanismos predomina la inflamación intensa en los sitios afectados por la lesión o las lesiones. Lo que parece controvertido es el papel que juega la inflamación en ayudar a reparar el daño tisular y evitar la atrofia muscular junto con el acortamiento de las fibras.

Es importante hacer notar que a pesar de que las terapias actuales están dirigidas a disminuir la inflamación, disminuyendo el edema y el nivel de prostaglandinas, también se ha visto que disminuyen la intensidad de la regeneración muscular a partir de la segunda semana del periodo de recuperación.

Con el uso de esteroides lo que se ha visto son los efectos negativos en la cicatrización de tejidos, con deterioro de la calidad de la cicatrización y con función muscular empobrecida a mediano plazo.

MATERIALES Y METODOS

Se reviso la incidencia de lesiones miotendinosas en una población de atletas de fútbol de una escuela deportiva (CLUB DEPORTIVO SAPRISSA) que fueran por causa de entrenamiento o práctica competitiva, donde hubo criterios de inclusión y exclusión, se manejaron 4 modalidades de tratamiento con consentimiento informado, dado por la modalidad de asignación aleatoria generada por computadora con valoraciones realizadas de acuerdo a la escala internacional de dolor y capacidad funcional establecidas previamente.

Se dieron las siguientes alternativas de manejo

Grupo 1 inhibidor especifico de ciclooxigenasa más gel antiinflamatorio

Grupo 2 inhibidor especifico de ciclooxigenasa más gel placebo

Grupo 3 gel antiinflamatorio más placebo oral

Grupo 4 placebo oral más placebo en gel

Criterios de inclusión:

Lesión miotendinosa diagnosticada clínicamente por ortopeda

No tuviera administración oral o parenteral de analgesia o antiinflamatorio previa al estudio

Valoración inicial de dolor y capacidad funcional de la zona afectada

Criterios de exclusión:

Lesión manejada con algún tipo de antiinflamatorio en las primeras 24 horas diferente al del estudio

Lesión agregada que no sea miotendinosa

Edad menor a 12 años

Falta de seguimiento

El propósito del estudio era evaluar 3 situaciones específicas en una población homogénea.

1-Analgesia

2-Días de tratamiento para volver a la práctica deportiva

3-Sinergismo o no de la combinación de dos medicamentos por vías diferentes de acción

RESULTADOS

Se incorporaron 51 pacientes de los cuales solo 47 cumplían con los criterios de inclusión del estudio y tuvieron el seguimiento completo hasta ser dados de alta para la práctica deportiva.

Las características demográficas y clínicas fueron similares a los grupos de tratamiento (media de edad, número de casos por grupo).

5 pacientes fueron excluidos del estudio por confirmarse lesiones no miotendinosas (ruptura de menisco, fractura) por estudios de gabinete.

La medición de la escala de dolor se dio al inicio y durante cada evaluación en un promedio de cada 8 días hasta que se le dio el alta clínica.

En la medición de la escala de dolor, en el Grupo 1 hubo un promedio de 7,07 en la primera valoración y en la segunda de 1,14 para una diferencia de aproximadamente 6 entre una y otra valoración

En el Grupo 2, el dolor en la primera valoración fue de 6,67 contra 3,17 en la segunda para una diferencia de 3,5

En el Grupo 3 en la primera valoración de 7,47 contra 1,73 para una diferencia de 5,7.

En el Grupo 4 6,70 contra 3,8 para una diferencia aproximada de 3

El promedio de días tratamiento vario de acuerdo a los grupos de tratamiento en forma significativa, prolongándose en forma importante para los que recibieron placebo.

Teniendo para el grupo 1 una media de 13,93 días, grupo 2 una media de 19,92 días, grupo 3 13,08 días y en el grupo 4 17,9 días tratamiento.

DISCUSION

El análisis de la variable dolor es de importancia para establecer que hay datos que llaman la atención sobre todo si comparamos el efecto sinérgico que existe cuando se utiliza un inhibidor especifico de ciclooxigenasa 2 con un gel antiinflamatorio por otro mecanismo diferente al utilizado frecuentemente donde se puede apreciar una diferencia significativa entre la primera valoración para dolor y la segunda, pero llama la atención que cuando se utiliza el gel el efecto analgésico es muy similar en cuanto a la diferencia entre la primera y segunda valoraciones, no siendo tan significativo en los otros dos grupos.

Esto nos da una implicación dosis dependiente de efecto analgésico de los medicamentos versus efecto placebo ya estudiado en diferentes estudios de tipo daines.

Otra variable a evaluar es del numero de días que se necesitaron para dar de alta de la lesión donde nuevamente tenemos que el grupo 1 es el mas eficaz y en segundo termino el grupo 3, lo cual debemos relacionar al mecanismo de acción de los diferentes drogas antiinflamatorias que no impiden la fibrosis de la sarcomera, contra el efecto de evitar este proceso de parte del gel antiinflamatorio, lo cual en teoría favorece la recuperación de la zona miotendinosa afectada y permite reintegrarse más prontamente a la actividad deportiva. Lo que se ha visto en estudios experimentales sobre todo es el efecto sobre la sintetasa de oxido nitroso liberada por los neutrofilos en las células musculares sometidos a periodos de inactividad y el factor inhibidor de leucemia que al aumentarse previene la atrofia muscular en estudios de experimentación sobre todo en músculos que han sido sometidos a periodos de reposo y posteriormente se les hace una carga, lo cual nos abre un panorama interesante a evaluar en los estudios sobre acción en lesiones deportivas.

Podemos concluir lo siguiente:

1-El gel antiinflamatorio utilizado tuvo un efecto sinérgico con el uso del medicamento oral utilizado tanto en dolor, como en el periodo de recuperación de las lesiones.

2-El gel antiinflamatorio ayudo por si solo en el efecto analgésico inicial, y en el periodo de recuperación en lesiones miotendinosas.

3-El placebo no modifico en forma significativa la evolución natural de los procesos de inflamación en las estructuras miotendinosas afectadas.